该病例研究仅涉及一名患者:一名患有严重系统性红斑狼疮(SLE)的20岁女性。但这项研究的结果非常引人注目，以至于于2021年发表在《新英格兰医学杂志》上。
这名妇女接受了一种被称为CAR-T的细胞疗法，这种疗法过去主要用于治疗癌症。CAR-T细胞疗法包括改变患者的免疫细胞，使其识别并攻击问题或病原体。在癌症患者中，这种攻击是针对患病细胞的。但在NEJM的案例研究中，这种疗法针对的是女性自身的B细胞，而B细胞被认为是狼疮患者炎症和损伤的主要原因。结果是惊人的。“在一个月内，她几乎所有的症状都消失了，”米歇尔·佩特里博士说，她是约翰·霍普金斯大学狼疮中心的医学教授和主任，她没有参与这个案例研究。
在最初的病例研究出现后不久，同一组研究人员表明，CAR-T疗法在另外5名SLE患者中导致了戏剧性和持久的改善。即使病人的B细胞恢复了，它们最初也没有表现出原来的有害活动模式。“它们没有变成坏的狼疮B细胞，”Petri说。
尽管这些早期的CAR-T治疗结果令人兴奋，但Petri指出，在将这种疗法推广到更多的患者之前，还有很多工作要做。目前，CAR-T疗法非常昂贵。(她说，每位患者的费用约为40万美元。)CAR-T疗法也有风险，包括严重和全身毒性，在某些情况下可能导致昏迷或感染。她说:“我们需要看看这种治疗是否持久，这意味着它的好处至少能持续五年。”“如果狼疮复发得太早，那么我们已经花了很多钱，让人们暴露在严重的潜在毒性中，却没有持久的好处。”
最新的CAR-T疗法可以说是SLE治疗中最令人兴奋的突破。(它也有望用于治疗其他以b细胞参与为特征的自身免疫性疾病，如1型糖尿病和类风湿性关节炎。)但这远远不是治疗狼疮的唯一新进展。近年来，一些新的狼疮药物已经获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准。许多其他药物已经在早期临床试验中显示出了益处，希望很快会有更多的药物获得批准。
以下是狼疮领域最新有趣进展的概要。从新的单克隆抗体疗法到如何在患者尿液中监测疾病活动的进展，医学科学正在迅速改变狼疮的治疗和护理。
狼疮是一种免疫系统过度激活的疾病。耶鲁大学医学院(Yale School of medicine)医学和免疫生物学教授约瑟夫·克拉夫特(Joseph Craft)博士说:“免疫系统攻击人体自身的组织，这种攻击会导致身体许多不同部位的损伤。”克拉夫特领导着一个致力于系统性红斑狼疮研究的实验室。他解释说，在一些患者中，狼疮会攻击皮肤或关节。它也经常攻击肾脏。他说:“并不是每个患者都会出现这种情况，但确实有很大一部分患者会出现这种情况，并可能导致肾脏疾病和衰竭。”从历史上看，狼疮一直是用广泛抑制免疫系统的药物治疗的，比如像强的松这样的类固醇。克拉夫特说:“这些疗法有效，但有很多副作用，所以我们不喜欢长时间使用这些疗法。”(体重增加、骨骼健康不佳和感染风险增加是一些最常见的副作用。)
大量的时间和资源被用于开发新的红斑狼疮疗法，这些疗法的作用范围更窄，这意味着它们只影响免疫系统运作的一小部分。这些所谓的靶向药物已经问世，它们带来了巨大的改变。其中一种是静脉注射药物belimumab，它可以阻断或杀死导致狼疮患者组织损伤的B细胞。克拉夫特解释说:“B细胞产生抗体，这是一种漂浮在血液中的蛋白质，可以抵抗感染。”“在狼疮患者中，B细胞被异常调节，它们产生抗体，与自身组织结合，例如肾脏，并引起自身反应。”Belimumab现已被fda批准用于有或无肾脏受累的狼疮患者。
另一种治疗狼疮的新药是一种叫做voclosporin的口服药物，它是一种钙调磷酸酶抑制剂。狼疮专家、哈佛医学院风湿病学副教授Elena Massarotti博士说:“钙调磷酸酶抑制剂过去曾被用于移植医学，voclosporin于2021年被批准用于狼疮肾炎。”钙调神经磷酸酶抑制剂会干扰一种蛋白质(钙调神经磷酸酶)的作用，这种蛋白质会导致某些类型的免疫系统过度活跃，Massarotti解释说。对于累及肾脏的狼疮患者，Voclosporin通常与霉酚酸酯(一种较老的免疫抑制药物)一起使用，试验表明，它的效果明显优于标准治疗。
和所有治疗狼疮的药物一样，氯菌素也有风险和副作用。2021年的一项三期试验发现，大约五分之一的服用氯菌素的人出现了“严重”不良事件，其中最常见的是肺炎。然而，这种副作用与标准治疗所带来的风险相当，并且该试验的领导者确定，与旧药物相比，氯菌素具有“相当的安全性”。
还有一种药物，anifrolumab，针对一种特定类型的蛋白质受体。“它附着在干扰素受体上，而干扰素受体被认为在狼疮的发病机制中起着重要作用，”Massarotti说。她补充说，这种药物可能对那些不涉及肾脏的系统性狼疮患者最有帮助。
除了上述fda批准的治疗方法外，还有一些新药在临床试验中表现良好(尽管它们还没有被正式批准用于治疗狼疮)。
其中一种疗法叫做obinutuzumab。这是一种单克隆抗体治疗，通过消耗血液中的B细胞来起作用。一些研究发现，它可以帮助那些对其他药物反应不佳的系统性狼疮患者。
其他几种单克隆抗体疗法——利用特殊工程抗体来改变免疫系统活性的疗法——在早期试验中也同样看起来很有希望。一种名为奥贝昔单抗的药物被发现有助于延长以前服用过其他免疫抑制药物的狼疮患者的症状缓解。另一种新药达拉单抗(daratumumab)针对的是被认为会导致狼疮相关免疫过度活跃的长寿白细胞。研究发现，在某些患者亚组中，daratumumab可能比现有药物更有优势。“然而，有必要对更大的SLE患者群体进行研究，以确定daratumumab治疗狼疮的有效性和安全性，”2021年发表在《医学前沿》杂志上的一篇研究综述的作者写道。
在这个领域还有很多事情要做。许多药物——要么是新药，要么是已被证明对其他疾病有效的治疗方法——目前正在研究中。克拉夫特说:“我们有几种新药正在临床试验中，学者、生物技术公司和制药公司对开发新的治疗方法都很感兴趣。”“其中一些正在进入临床试验阶段。”
为了知道一种药物是否有效，医学科学家和提供者需要可靠的方法来测量疾病的活动。在涉及肾脏的狼疮患者中，专家通常依靠尿蛋白水平来评估疾病活动或药物疗效。但有证据表明这种方法是不可靠的。“我们用尿蛋白来观察肾性狼疮的活跃程度，但这种方法可能在30%的情况下会误导我们，”Petri说。
佩特里说，她和她在约翰霍普金斯大学的一些同事——也就是安德里亚·法瓦博士——现在正致力于加强尿液蛋白质组学的研究，或者研究狼疮可能影响患者尿液化学成分的方式。这项工作已经确定了多种尿液蛋白质，包括一种名为IL-16的化合物，它可能是系统性狼疮患者肾脏炎症的更好指标。“以前，没有人知道白细胞介素-16是肾脏炎症的一个参与者，”Petri说。“在未来，我认为我们会更好地追踪狼疮，这是一个动态的过程，而不是仅仅依靠尿液蛋白，有时会误导我们。”
虽然新的或重新利用的药物是狼疮研究的主要焦点，但在联合治疗方面也做了很多工作。狼疮通常被认为是一种多因素疾病，这意味着它是由不止一个潜在问题驱动的。狼疮医生中有一句老话:“没有两个狼疮患者是完全相同的”，个性化的护理和治疗方法是必要的。对于一些人，甚至是大多数系统性狼疮患者，单一药物可能不足以解决这种疾病的异质性，现在很多工作都在研究现有药物的组合如何帮助患有特定亚型狼疮的患者。
与此同时，所谓的疾病图谱大数据方法也在帮助狼疮专家更好地区分这种疾病的不同亚型，从而改善治疗效果。利用全基因关联研究和“基因表达谱”技术，研究人员正在对狼疮的多个方面进行更清晰的了解。这些技术在其他自身免疫性疾病(如克罗恩病)的研究中取得了良好的效果。2020年发表在《自身免疫杂志》(Journal of Autoimmunity)上的一项研究的作者写道:“疾病活动时旺时衰，使确定狼疮病因和开发有效治疗方法的尝试变得混乱。”“在过去的20年里，被统称为‘大数据’的新技术已经允许对个体患者进行数千个数据点的评估，并与健康对照进行比较。”他们表示希望这些新的分析方法将有助于以减少副作用和改善反应的方式为治疗模式提供信息。
根据美国疾病控制和预防中心(CDC)的数据，成千上万的美国人患有SLE。疾病预防控制中心报告称，大多数是女性，而且这种疾病对有色人种的影响尤为严重。有希望的是，突破性的基于细胞的治疗——比如最近的案例研究中提到的CAR-T疗法——将成为真正的游戏规则改变者。但即使CAR-T疗法没有成功，许多其他的新疗法也在研究中，其中一些正在改善SLE患者的生活。对于狼疮患者和那些关心他们的人来说，有很多理由保持乐观。
