研究人员大卫·佩奇和阿德里安娜·圣·罗曼发现，人类的性染色体，尤其是ZFX和ZFY基因对，调节着全身范围内的多种基因。他们的发现重新定义了X染色体和Y染色体的作用，表明这些染色体是基因表达的关键调节器，而不仅仅是决定性别。来源:SciTechDaily.com
一项突破性的研究表明，性染色体，特别是通过基因ZFX和ZFY，在调节基因ex中起着关键作用整个人体的压力，挑战传统它们功能的Nal视图。
人类的性染色体起源于一对常染色体，即包含我们大部分基因组的普通或非性染色体，它们是成对的。那对祖先的常染色体分化成两条不同的染色体，X和Y。尽管X和Y已经彼此分离，并承担了独特的功能——即决定性别和驱动男性和女性的性别差异——但它们也保留了从共同祖先那里继承来的共同功能。
基因调控的开创性研究
怀特黑德研究所成员大卫·佩奇(David Page)的新研究揭示了性染色体作为有影响力的基因调节者的共同作用。他也是麻省理工学院的生物学教授和霍华德·休斯医学研究员，在他的实验室担任博士后。12月13日发表在《细胞基因组学》(Cell Genomics)杂志上的这项研究表明，X染色体和Y染色体表达的基因通过调节其他染色体上数千种基因的表达，影响全身细胞——不仅仅是生殖系统。
人类染色体的一种核型。资料来源:国家人类基因组研究所
ZFX和ZFY:关键基因调控因子
此外，研究人员还发现，分别位于X染色体和Y染色体上的基因对ZFX和ZFY负责这种调节行为的一半左右，它们具有本质上相同的调节作用。这表明，ZFX和ZFY从它们共同的祖先那里继承了它们作为有影响力的基因调节剂的作用，并且即使它们各自的染色体分化，也独立地维持着这种作用，因为这种调节作用对人类的生长和发育至关重要。受ZFX和ZFY调控的基因参与了各种重要的生物学过程，表明性染色体在与性别特征相关的功能之外有广泛的贡献。
性染色体对整体基因ex的影响压力
Page和San Roman测量了X和Y染色体是如何影响整体基因表达的，他们绘制了细胞中每个基因的表达如何随着X或Y染色体的数量而变化的图表。在这项工作中，他们使用了性染色体数量自然变化的人的组织样本:出生时具有1到4条X染色体和0到4条Y染色体的人。这些性染色体变异在人类中随处可见，它们会导致各种各样的健康失调，但与大多数其他染色体的复制不同，它们与生命是相容的。
“通过利用人类性染色体组成的自然变化，我们能够以一种前所未有的方式数学建模X和Y染色体的数量如何影响基因的表达。通过这种方法，我们对X和Y基因在整个基因组中广泛产生的巨大影响有了新的认识。”圣罗曼说。
在这个项目中，研究人员观察了两种便于样本获取的细胞类型——淋巴母细胞样细胞(一种免疫细胞)和皮肤细胞衍生成纤维细胞(有助于形成我们的结缔组织)，并测量了每增加一个X或Y，每种细胞类型的基因表达是如何变化的。
他们发现，成千上万的基因会随着X和/或Y染色体数量的变化而改变它们的表达水平。这种影响呈线性增长，这意味着每增加一条X或Y染色体，基因表达就会发生相同程度的变化。哪些基因受到影响，影响程度如何，对每种细胞类型都是不同的，这表明体内每种类型的细胞可能对X和Y染色体基因的基因调节有独特的反应。
通过这种方法，我们对X和Y基因在整个基因组中广泛产生的巨大影响有了新的认识。”圣罗曼说。
揭示基因调控的惊人异同
然而，对于特定细胞类型中的特定基因，额外的X的影响往往与额外的Y的影响相似。这对研究人员来说是一个令人惊讶的发现，他们曾期望X和Y上的基因如何调节其他基因的差异可能有助于解释在健康和疾病中看到的一些性别差异。例如，男性和女性患某些疾病的风险不同，患同一种疾病时的症状不同，对某些药物的反应也不同。男性和女性细胞之间的许多差异尚未得到解释，而X和Y上的基因调节因子正在调节整个身体的基因表达，似乎是促成这些差异的有希望的候选者。
相反，Page和San Roman将范围缩小到基因对ZFX和ZFY，认为它们对X和Y对广泛基因表达的影响大约有一半是负责的，而且这对基因似乎在功能上是等同的——尽管ZFX有时比ZFY有稍微强一点的影响。X和Y上的其他基因也可能是广泛存在的基因调节者，构成了另一半的影响。
这些其他的基因调节因子，如ZFX和ZFY，可能是X-Y对，在本质上起着相同的作用。毕竟，基因调控是一个重要的功能，而X和Y从他们共同的祖先那里继承的调控作用可能需要以完全相同的方式来实现胎儿的生存能力，而不管X和Y如何分开生长。
然而，研究人员怀疑一些X和Y基因必须以不同的方式或不同程度地改变基因表达，以解释在男性和女性细胞中看到的许多性别差异。挑战在于，由于X和Y对广泛基因表达的最强影响是共享的，研究人员将更难梳理出两条染色体对基因表达的不同影响方式。
“基因对解释性别差异的影响比我们之前预测的要微妙得多，”圣罗曼说。“未来研究的一个有趣点是，尽管我们看到X和Y对基因表达有高度相关的影响，但我们观察到X的影响比Y的拷贝数更大，这可能导致性别差异。”
重新思考性染色体:失活X与活跃X
到目前为止还没有讨论的一个微妙之处是，当佩奇和圣罗曼想到性染色体时，他们不再像大多数人那样想到X。他们的工作使他们确信，我们目前对性染色体的理解是不精确的。虽然人类的性染色体被定义为X和Y，但实际上有两种类型的X染色体，在典型的男性和女性之间只有一种不同。世界上每个人都有一条“活跃的X”染色体。这条染色体就像常染色体一样，普遍存在，因此它的存在与性别无关。
典型男性和女性的不同之处在于与活跃的X染色体配对的染色体:典型男性有一条Y染色体，而典型女性有一条“不活跃的X”染色体，这条染色体与活跃的X染色体在基因上是相同的，但它的大部分基因是关闭的。在性染色体组成不典型的人身上，任何额外的X染色体都将是不活跃的X染色体——所以当研究人员测量增加更多X染色体的影响时，他们实际上是在测量增加更多不活跃的X染色体的影响。
研究人员发现，不活跃的X和Y，而不是X和Y，更准确地说是性染色体，它们改变了广泛的基因表达。此外，Page和San Roman发现，不活跃的X和Y都能调节活跃的X染色体上许多基因的表达，就像它们在所有常染色体上所做的那样。(这是对Page和San Roman之前研究非活跃x和活跃x之间关系的扩展。)总而言之，活跃的X染色体就像常染色体一样，而不活跃的X染色体和Y染色体就像一枚硬币的两面，既是性染色体，也是基因调节器。
佩奇说:“这些染色体历来被称为‘不活跃的’X染色体和‘缺乏基因的’Y染色体，除了它们如何促进性别分化之外，很少有人关注它们，所以看到它们的影响网络如此之广，我们感到震惊。”“这些染色体包含像ZFX和ZFY这样的基因，它们是全球基因调节因子，我认为随着我们对它们的了解越来越多，它将彻底改变我们对人类X和Y染色体遗传学的看法。”
参考文献:《人类Y染色体和无活性X染色体类似地调节常染色体基因表达》，作者:Adrianna K. San Roman, Helen Skaletsky, Alexander K. Godfrey, Neha V. Bokil, Levi Teitz, Isani Singh, Laura V. Blanton, Daniel W. Bellott, Tatyana Pyntikova, Julian Lange, Natalia Koutseva, Jennifer F. Hughes, Laura Brown, Sidaly Phou, Ashley Buscetta, Paul Kruszka, Nicole Banks, Amalia Dutra, Evgenia Pak, Patricia C. lasutschinow和David C. Page, 2023年12月13日，Cell Genomics。DOI: 10.1016 / j.xgen.2023.100462
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