加州大学洛杉矶分校的研究人员发现了膳食胆固醇在肠道中代谢的新步骤，可能为胆固醇治疗提供新的目标。这涉及Aster蛋白家族，它在胆固醇的吸收和加工中起着关键作用。一种实验性药物ai-3d以这些蛋白质为目标，有望比目前的治疗方法更有效地抑制胆固醇吸收。
研究人员发现肠道中胆固醇吸收的未知步骤
加州大学洛杉矶分校(UCLA)的研究人员描述了膳食胆固醇在肠道中被处理，然后被释放到血液中的复杂过程中一个以前未知的步骤，这可能揭示了治疗胆固醇的新途径。
实验性药物靶向新途径
尽管现有的药物和他汀类药物会影响这一过程的一部分，但加州大学洛杉矶分校研究实验室正在研究的一种实验性药物似乎专门针对这一新发现的途径，可能为胆固醇管理工具箱增加一种新的方法。
“我们的研究结果表明，Aster家族中的某些蛋白质在胆固醇的吸收和吸收过程中起着至关重要的作用，”加州大学洛杉矶分校教授、病理学、实验室医学和生物化学研究员、《科学》杂志上一篇文章的资深作者Peter Tontonoz博士说。“Aster通路似乎是限制肠道胆固醇吸收和降低血浆胆固醇水平的一个潜在的有吸引力的目标。”
了解胆固醇吸收
食物中的胆固醇被排列在肠道内表面的细胞——肠细胞——吸收，在那里它被加工成液滴，最终进入血液。但这一过程涉及多个步骤。
游离胆固醇通过一种叫做NPC1L1的蛋白质进入细胞的质膜——细胞的外部边界。然后它必须移动到细胞内另一个叫做内质网的膜性网络。在这个过程中，一种叫做ACAT2的酶将胆固醇准备好进行包装和运输，这一过程被称为酯化。
科学家们还不知道胆固醇是如何进入内质网并由ACAT2起作用的。在这项研究中，研究人员调查了Aster蛋白家族，该家族已知与胆固醇结合并帮助其从一个膜转移到另一个膜。
Tontonoz说:“胆固醇如何通过NPC1L1进入细胞到达内质网进行酯化和胆固醇合成的调节一直是个谜。”“我们通过证明Aster蛋白家族的两个成员——Aster- b和c——提供了NPC1L1和ACAT2之间的联系，从而解开了这个谜团。通过附着在质膜上，这些蛋白质促进胆固醇运输到内质网。”
以前人们认为NPC1L1是一个关键角色，但这项研究将这一过程分解为不同的步骤。当NPC1L1将胆固醇从肠道拉入肠细胞时，它会触发Aster蛋白的募集。
作者写道:“我们发现NPC1L1和紫菀在将膳食胆固醇从肠腔输送到肠细胞内质网的过程中起着连续的、非冗余的作用。”
潜在的新的胆固醇治疗方法
此外，研究人员发现Aster蛋白可能为控制胆固醇水平提供新的治疗靶点。当Aster-B和-C的作用被阻断时，细胞胆固醇储存减少，胆固醇加工受损。
现有的一种药物ezetimibe靶向NPC1L1，抑制ACAT2的活性，降低胆固醇的吸收。它有时与他汀类药物联合使用以降低血液中的胆固醇。但依折麦布不能充分结合紫菀来阻止所有胆固醇的运输。然而，研究小组已经确定了一种实验性药物——一种名为AI-3d的小分子——它能有效抑制Aster-A、- b和- c。在对小鼠和人类细胞的一系列研究中，研究人员发现，这种药物通过直接靶向紫苑的作用来抑制胆固醇的吸收。
参考:作者:Alessandra Ferrari, Emily Whang, Xu Xiao, John P. Kennelly, Beatriz Romartinez-Alonso, Julia J. Mack, Thomas Weston, Kai Chen, Youngjae Kim, Marcus J. Tol, Lara Bideyan, Alexander Nguyen, Yajing Gao, Liujuan Cui, Alexander H. Bedard, Jaspreet Sandhu, Stephen D. Lee, Louise Fairall, Kevin J. Williams, Song Wenxin, Priscilla Munguia, Robert A. Russell, Martin G. Martin, Michael E. Jung, Haibo Jiang，John W. R. Schwabe, Stephen G. Young和Peter Tontonoz, 2023年11月10日，Science。DOI: 10.1126 / science.adf0966
这项工作得到了以下方面的支持:美国国立卫生研究院拨款R01 DK126779(给P.T.);美国国立卫生研究院资助P01 HL146358(给S.G.Y.);跨大西洋卓越网络，Leducq基金会，19CDV04;美国糖尿病协会博士后奖学金1-19-PDF-043-RA和Ermenegildo Zegna创始人奖学金2017(给A.F.);CDI青年教师职业发展奖(CD-JFCD-07012019)， CDI NIH K12青年教师职业发展补助金(CDI-K12-07012023)和今天和明天的儿童基金桥梁补助金(CDI- ttcf -07012022)(给E.W.);UCSD-UCLA糖尿病研究中心(DK063491)(对E.W.和P.T.);美国心脏协会博士后奖学金(18POST34030388);美国心脏协会博士后奖学金903306 (J.P.K.);Damon Runyon癌症研究基金(DRG-2424-21);国家卫生研究院授予T32 DK007180给(A.N.);以及澳大利亚政府倡议的国家合作研究基础设施战略(NCRIS)，以及澳大利亚国家氘化设施。
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