设计并制备了一系列新的含1,2,3-三唑类似物(10a-l)的喹啉连接罗丹宁。通过1H-NMR、13C-NMR和HR-MS等光谱分析对所有新杂种进行了分析和表征。最后的分子在体外对HeLa(宫颈癌)、MCF-7(人乳腺癌)、HT-29(结肠癌)和Caco-2(人上皮细胞)等多种癌细胞系的抗癌活性进行了筛选。其中，化合物(10c)对MCF7、Caco-2、HeLa、HT-29和Caco-2癌细胞的IC50值分别为3.67、3.93、4.92和6.83 μM，比Combretastatin-A4具有更强的抗肿瘤活性。芳基环上一种电子释放取代基的研究综述。这是首次通过包容性对接分析揭示喹啉连接罗丹宁- 1,2,3-三唑支架作为潜在抗肿瘤药物的报道。
恶性肿瘤和肿瘤被称为癌症。癌症是不受限制的、迅速的、病理的异常细胞的产生，并转移到邻近的身体部位，是世界上最可怕的疾病之一[1]。这是死亡的首要原因之一。它每年造成约900万人死亡，约占人类总伤亡人数的17%，也是仅次于心脏病的第二大生命损失原因[2]。到2030年，癌症的威胁预计将影响约2600万新病例，每年造成1700万人死亡[3]。化疗是癌症治疗的基本策略。因此，抗癌药物在癌症治疗中势在必行[4]。虽然许多治疗药物被批准，但它们与耐药和毒性问题有关[3,4,5]。因此，为了缓解这些问题，仍然迫切需要开发最有潜力的、无害的、副作用更小、疗效更高的化疗药物。
含氮杂环化合物由于其不同的化学性质，在许多生物过程和制药应用中发挥着至关重要的作用[6,7]。至少有一个氮原子赋予了这些化合物特殊的反应性和功能，这是这些化合物区别于其他化合物的地方。许多策略，如传统的有机合成方法和尖端的催化技术，可以用来制造含氮的杂环分子。修改容易接近的起始元素是合成过程中常见的步骤，以创建复杂的环结构。这些物质作为酶抑制剂也引起了人们的极大兴趣，显示出改变酶活性和控制生化过程的能力。含氮杂环化合物通过特异性靶向特定酶，在药物开发和治疗许多疾病(包括癌症、传染病和神经系统疾病)方面具有巨大的前景。它们抑制酶活性的能力为创造具有更高选择性和有效性的治疗方法提供了一种有用的方法[8,9,10,11,12]。
杂环化合物是一种用途广泛且在药物发现中很有前途的合成子[13]。三唑类杂环化合物是特别重要的必需药物载体[14]。一个强大的代谢谱标记1,2,3-三唑，由于这些杂环化合物在广泛的pH和氧化还原环境下的生理条件下对代谢退化的稳定性，它们在药物设计中作为连接基团被关注[15]。它们与生物分子靶标(如DNA)进行非共价相互作用，如氢键、偶极-偶极键、疏水和范德瓦尔斯相互作用[16]。因此，它们可以改变生物活性，并在许多令人兴奋的药物中作为药效团普遍存在[17]。此外，这些部分是低毒性和多种药理活性的优秀化学支架，包括抗增殖、抗逆转录病毒、抗惊厥、抗炎和抗菌[16,17,18,19]。1,2,3-三唑类对白血病、乳腺癌、前列腺癌、人类肝癌、肺癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌等恶性肿瘤均有抗癌作用[20]。具有1,2,3-三唑碱的生物活性分子的出现，包括抗生素(头孢三嗪)、抗癌carboxyamidotriazole (CAI)、抗菌(Tazobactum)，引领了1,2,3-三唑基分子的改进途径(图1)。
图1
含有1,2,3-三唑的有效生物活性药物
罗丹宁或2-硫氧噻唑烷-4- 1 (TZs)支架是许多杂环化合物的重要组成部分，这些杂环化合物在几种药物靶点和具有药用价值的天然产物中具有重要作用(图2)。TZs是有机杂环，由一个五元饱和环组成，在1和3的位置上有一个硫醚和一个胺[21,22]。它是恶唑烷的硫类似物。功能化的TZs据报道是一种具有重要药用价值的新型杂环支架，具有广泛的生物学行为，如抗糖尿病、抗氧化、抗菌、抗结核、抗惊厥、抗炎和细胞毒活性[23,24,25,26]。喹啉属苯并吡啶族，是一类重要的n -杂环化合物，广泛存在于天然产物、药物和功能材料中[27]。喹啉在染料制造、树脂和萜烯的溶剂、农药前体和其他特种化学品的生产等领域得到应用[27,28,29]。喹啉类生物碱具有多种生物活性，包括抗菌、抗癌、抗炎和抗疟疾等。2-吡啶喹啉是神经炎症的生物标志物[30,31,32,33]。此外，喹啉衍生物显示出对EGFR-TK和抗精神病作用的抑制作用，在药物研究中无处不在[34,35]。
图2
罗丹宁部分的生物药物
在我们的持续研究中，合成了几种杂环分子，并对其生物活性进行了筛选[36,37,38,39,40,41,42]。最近，我们报道了含有1,2,3-三唑的新型二硝基苯吡唑作为对照药物比Combretastatin-A4具有更高的细胞毒性[43]。同样，噻吩-[2,3-d]-嘧啶系链1,2,3-三唑类似物比抗坏血酸表现出更强的抗氧化活性[44]。混合药物设计已经发展成为抗癌治疗进步的主要工具，其中两种或更多的药效团结合起来实现协同效应，最终产生新的和更好的作用模式。由于噻唑烷和喹啉基团都被认为是有效的药理学单位，我们计划将这两个有吸引力的基团合并在一个分子中，以验证它们预期的抗增殖活性。因此，在本研究中，我们旨在描述氯喹啉部分、罗丹宁和1,2,3-三唑的混联支架结构，并评估其体外细胞毒性和与一系列癌细胞系的分子对接研究。
6-氯-2-甲基喹啉的一般制备(3)[45]
在反应瓶中取巴丁醛(2.1 mmol)在甲苯(5ml)中和4-氯苯胺(1.0.5 mmol)在盐酸(2ml)中溶液，在100℃下搅拌12 h。通过薄层色谱(TLC)检测，将反应质量冷却，然后分离甲苯。现在，在水层中加入乙酸乙酯(5ml)溶液。然后，将其分离，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，浓缩。然后用柱层析法纯化得到产物3(63%)。
6-氯喹啉-2-乙醛的一般合成(4)[45]
将化合物3 (1 mmol)(1,4-二氧六环(8 mL))与二氧化硒(SeO2, 1.2 mmol)的混合物在反应瓶中搅拌，在100℃下回流15 min。通过薄层色谱观察，反应完成后，用5ml乙酸乙酯溶剂提取化合物，用Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗化合物。进一步，用柱层析技术纯化原油，以9:1的比例使用洗脱液(己烷:乙酸乙酯)得到纯化合物(4)。
喹啉-罗丹宁衍生物的一般制备方法(6)[46]
将化合物4 (1 mmol)、罗丹宁5 (1.1 mmol)、乙酸钠(CH3COONa, 3 mmol)、乙酸(15 mL)的组合放入圆底烧瓶中，回流加热3 h, TLC检测反应质量完成。随后，将反应物冷却至室温，倒入碎冰中得到固体。然后过滤、洗涤、减压干燥，得到粗产品。进一步，用乙醇(EtOH)溶剂重结晶得到收率高的纯化合物(6)。
分子的一般合成(8)[45]
将上述化合物(6)(1 mmol)在干燥的DMF (5 mL)中悬浮液，将丙炔溴(7)(2.1 mmol)和碳酸钾(K2CO3, 2.5 mmol)加入到反应瓶中，rt搅拌2 h，用TLC检查反应过程，然后将反应质量转移到碎冰瓶中得到固体。随后，固体经过过滤、洗涤和减压干燥，得到纯净的产品(8)，然后用EtOH介质再结晶。
最终分子的一般合成(10a-l)
将硫酸铜(0.05 mmol)和抗坏血酸钠(C6H7O6Na, 0.13 mmol)加入反应容器中，取至8 (1mmol)的二氯甲烷水溶液(H2O:DCM=1:1, 10 mL)，在室温下搅拌几分钟。然后加入适当取代的叠氮化物(9a-l) (2mmol)，在相同条件下继续搅拌2h，经TLC检查后，倒入冷水中反应得到固体。然后，固体被过滤，洗涤，并在低真空下干燥。此外，通过柱层析纯化原油，以极好的收率提供目标分子(10a-l)。
(Z)-5-((6-氯喹啉-2-基)亚甲基)-3-((1-(4-硝基)- 1h -1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-硫氧噻唑烷-4- 1 (10a)
黄色纯色;收益率:81%;1 h NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.08 (s, 1 h, triazole-CH), 8.85 (1 h, CH), 8.14 (dd, J=8.0, 1.3赫兹,1 h, Ar-H), 8.07 (t, J=2.0赫兹,1 h, Ar-H), 7.94 (d J=8.9赫兹,2 h, Ar-H), 7.82 (dd, J=15.3, 1.5赫兹,1 h, Ar-H), 7.58 (d J=8.1赫兹,1 h, Ar-H), 7.52 (dd, J=15.1, 1.0赫兹,1 h, Ar-H), 7.28 (d J=8.8赫兹,2 h, Ar-H), 5.38 (2 h, CH2);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.85、161.48、157.45、153.41、146.30、143.54、137.54、134.19、131.63、130.75、128.61、126.70、126.54、125.26、123.26、120.96、119.98、118.77、115.38、61.23;[C22H13N6O3S2Cl + H]+ (m/z)的HRMS 509.0473;计算的:509.0488。
(Z) 5 - ((6-Chloroquinolin-2-yl)亚甲基)3 - ((1 - (3-nitrophenyl) 1 h - 2 3-triazol-4-yl)甲基)2-thioxothiazolidin-4-one (10 b)
黄色纯色;收益率:83%;1 h NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.09 (s, 1 h, triazole-CH), 8.85 (1 h, CH), 8.28 (s, 1 h, Ar-H), 8.14 (d J=7.7赫兹,1 h, Ar-H), 8.01 - -7.91 (m, 3 h, Ar-H), 7.89 (d J=8.8赫兹,1 h, Ar-H), 7.81 (dd, J=11.1, 4.2赫兹,1 h, Ar-H), 7.65 (d J=8.1赫兹,1 h, Ar-H), 7.52 (t, J=7.5赫兹,1 h, Ar-H), 5.38 (2 h, CH2);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.02、163.76、161.33、156.46、151.71、145.55、142.43、135.23、130.55、130.47、130.40、130.28、130.20、128.02、127.88、127.77、125.03、121.28、119.18、115.93、115.72、61.88;[C22H13N6O3S2Cl + H]+ (m/z)的HRMS 509.1989计算的:509.1979。
(Z)-5-((6-氯喹啉-2-基)亚甲基)-3-((1-(2-硝基)- 1h -1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-硫氧噻唑烷-4- 1 (10c)
白色纯色;收益率:85%;1 h NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.25 (s, 1 h, triazole-CH), 8.86 (1 h, CH), 8.76 (t, J=2.1赫兹,1 h, Ar-H), 8.43 (d J=8.1赫兹,1 h, Ar-H), 8.14 (d J=6.7赫兹,1 h, Ar-H), 7.93 (dd, J=16.7, 8.5赫兹,3 h, Ar-H), 7.82 (t, J=6.9赫兹,1 h, Ar-H), 7.65 (d J=7.9赫兹,1 h, Ar-H), 7.52 (dd, J=15.1, 1.0赫兹,1 h, Ar-H), 5.41 (2 h, CH2);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.83、161.47、157.45、153.40、148.52、146.30、143.82、137.09、134.24、131.56、130.75、126.71、126.54、126.23、126.20、125.29、123.55、123.23、120.97、115.39、114.91、61.21;[C22H13N6O3S2Cl + H]+ (m/z) HRMS 509.2272;计算的:509.2266。
(Z)-5-((6-氯喹啉-2-基)亚甲基)-2-硫氧基-3-((1-(对甲苯基)- 1h -1,2,3-三唑-4-基)甲基)噻唑烷-4- 1 (10d)
淡黄色纯色;收益率:86%;1 h NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.81 (s, 1 h, triazole-CH), 8.21 (dd, J=8.0, 1.1赫兹,1 h, Ar-H), 7.99 (1 h, CH), 7.80 (d J=8.8赫兹,2 h, Ar-H), 7.67 (d J=15.2赫兹,1 h, Ar-H), 7.60 (d J=7.6赫兹,1 h, Ar-H), 7.39 (t, J=7.1赫兹,1 h, Ar-H), 7.25 (t, J=8.6赫兹,1 h, Ar-H), 7.05 (d J=8.7赫兹,2 h, Ar-H), 5.31 (2 h, CH2), 2.58 (3 h, CH3);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.24、161.53、158.75、156.86、154.08、146.45、134.28、130.86、127.20、126.84、126.39、126.06、123.18、122.80、121.48、120.42、117.86、117.63、115.21、61.99、29.70;[C23H16N5OS2Cl + H]+ (m/z) HRMS 478.1547;计算的:478.1543。
(Z)-5-((6-氯喹啉-2-基)亚甲基)-2-硫氧基-3-((1-(m-甲苯基)- 1h -1,2,3-三唑-4-基)甲基)噻唑烷-4-酮(10e)
褐色纯色;收益率:72%;1 h NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.82 (s, 1 h, triazole-CH), 8.22 (d J=7.5赫兹,1 h, Ar-H), 8.00 (1 h, CH), 7.81 (d J=8.8赫兹,2 h, Ar-H), 7.64 (d J=8.8赫兹,2 h, Ar-H), 7.46 (d J=8.6赫兹,2 h, Ar-H), 7.40 (t, J=7.9赫兹,1 h, Ar-H), 7.07 (d J=8.8赫兹,2 h, Ar-H), 5.32 (2 h, CH2), 2.60 (3 h, CH3);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.66、162.62、156.39、150.37、147.53、145.92、142.62、137.70、135.13、131.20、130.30、130.16、129.76、129.63、129.18、128.15、125.54、123.99、121.32、119.70、58.65、23.38;[C23H16N5OS2Cl + H]+ (m/z)的HRMS 478.0482;计算的:478.0490。
(Z)-5-((6-氯喹啉-2-基)亚甲基)-2-硫氧基-3-((1-(o-甲苯基)- 1h -1,2,3-三唑-4-基)甲基)噻唑烷-4-酮(10f)
黄色纯色;收益率:82%;1 h NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.89 (s, 1 h, triazole-CH), 8.12 (d J=8.1赫兹,1 h, Ar-H), 7.97 (1 h, CH), 7.88 (d J=8.7赫兹,2 h, Ar-H), 7.82 (dd, J=8.2, 7.1赫兹,1 h, Ar-H), 7.74 (dd, J=7.3, 5.0赫兹,2 h, Ar-H), 7.66 (dd, J=6.9, 5.8赫兹,2 h, Ar-H), 7.46 (t, J=7.4赫兹,1 h, Ar-H), 5.41 (2 h, CH2), 2.65 (3 h, CH3);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.24、161.59、158.76、154.09、146.55、144.46、144.18、134.23、133.93、131.02、130.85、130.16、128.10、127.21、126.89、126.34、126.05、125.69、124.59、121.53、115.27、61.99、30.93;[C23H16N5OS2Cl + H]+ (m/z)的HRMS 478.8751计算的:478.8768。
(Z)-3-((1-(4-氯苯基)- 1h -1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-((6-氯喹啉-2-基)亚甲基)-2-硫氧噻唑烷-4- 1 (10g)
黄色纯色;收益率:84%;1 h NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.22 (s, 1 h, triazole-CH), 8.86 (1 h, CH), 8.47 (d J=9.1赫兹,2 h, Ar-H), 8.26 (d J=9.1赫兹,2 h, Ar-H), 8.14 (d J=6.8赫兹,1 h, Ar-H), 7.95 (d J=8.8赫兹,1 h, Ar-H), 7.82 (t, J=6.9赫兹,1 h, Ar-H), 7.65 (d J=8.0赫兹,1 h, Ar-H), 7.52 (t, J=7.6赫兹,1 h, Ar-H), 5.41 (2 h, CH2);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.82、161.45、157.45、153.40、146.80、146.30、144.03、140.74、134.24、130.75、126.71、126.54、126.24、125.56、125.31、123.52、120.97、120.74、115.38、61.17;[C22H13N5OS2Cl2 + H]+ (m/z) HRMS 497.0927;计算的:497.0936。
(Z)-3-((1-(3-氯苯基)- 1h -1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-((6-氯喹啉-2-基)亚甲基)-2-硫氧噻唑烷-4- 1 (10h)
褐色纯色;收益率:71%;1 h NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.25 (s, 1 h, triazole-CH), 8.86 (1 h, CH), 8.76 (s, 1 h, Ar-H), 8.43 (d J=7.9赫兹,1 h, Ar-H), 8.34 (d J=7.0赫兹,1 h, Ar-H), 8.14 (d J=7.6赫兹,1 h, Ar-H), 7.95 - -7.88 (m, 2 h, Ar-H), 7.82 (t, J=7.4赫兹,1 h, Ar-H), 7.65 (d J=8.1赫兹,1 h, Ar-H), 7.52 (t, J=7.5赫兹,1 h, Ar-H), 5.41 (2 h, CH2);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.82、161.47、157.45、153.40、148.52、146.31、143.82、137.09、134.23、131.56、130.75、126.71、126.54、126.23、126.20、125.30、123.56、123.23、120.97、115.39、114.91、61.22;[C22H13N5OS2Cl2 + H]+ (m/z) HRMS 497.0947;计算的:497.0936。
(Z)-3-((1-(2-氯苯基)- 1h -1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-((6-氯喹啉-2-基)亚甲基)-2-硫氧噻唑烷-4- 1 (10i)
褐色纯色;收益率:75%;1 h NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.01 (s, 1 h, triazole-CH), 8.85 (1 h, CH, Ar-H), 8.15 (d J=7.7赫兹,1 h, Ar-H), 7.96 (dd, J=12.8, 8.8赫兹,3 h, Ar-H), 7.81 (d J=7.2赫兹,1 h, Ar-H), 7.75 (d J=8.6赫兹,1 h, Ar-H), 7.66 (d J=8.0赫兹,1 h, Ar-H), 7.52 (t, J=7.7赫兹,1 h, Ar-H), 7.28 (d J=8.6赫兹,1 h, Ar-H), 5.37 (2 h, CH2);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.32、158.58、156.54、153.04、145.23、142.27、135.37、131.24、131.16、129.87、129.49、129.41、129.33、127.90、127.18、127.16、124.70、121.77、121.24、118.96、115.63、61.42;[C22H13N5OS2Cl2 + H]+ (m/z) HRMS 497.0926;计算的:497.0936。
(Z)-3-((1-(4-溴苯基)- 1h -1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-((6-氯喹啉-2-基)亚甲基)-2-硫氧噻唑烷-4- 1 (10j)
黄色纯色;收益率:75%;1 h NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.89 (s, 1 h, triazole-CH), 8.85 (1 h, CH), 8.24 (dd, J=8.1, 1.0赫兹,1 h, Ar-H), 8.14 (dd, J=7.9, 1.0赫兹,1 h, Ar-H), 7.95 (d J=8.7赫兹,2 h, Ar-H), 7.84 - -7.79 (m, 1 h, Ar-H), 7.65 (d J=8.1赫兹,1 h, Ar-H), 7.52 (t, J=7.5赫兹,1 h, Ar-H), 7.29 (d J=8.8赫兹,2 h, Ar-H), 5.40 (2 h, CH2);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.83、161.53、157.46、153.42、146.29、144.03、143.01、134.44、131.30、130.74、129.00、127.65、126.70、126.54、126.23、125.54、125.26、120.96、115.35、61.09;[C22H13N5OS2ClBr + H]+ (m/z)的HRMS 541.0753;计算的:541.0742。
(Z) 3 - (1 - (2-Bromophenyl) 1 h - 2 3-triazol-4-yl)甲基)- 5 - ((6-chloroquinolin-2-yl)亚甲基)2-thioxothiazolidin-4-one (10 k)
黄色纯色;收益率:77%;1 h NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.89 (s, 1 h, triazole-CH), 8.29 (d J=6.8赫兹,1 h, Ar-H), 8.05 (1 h, CH), 7.88 (d J=8.8赫兹,2 h, Ar-H), 7.74 (t, J=6.9赫兹,1 h, Ar-H), 7.67 (d J=7.8赫兹,1 h, Ar-H), 7.62 (d J=8.5赫兹,2 h, Ar-H), 7.46 (dd, J=11.0, 4.0赫兹,1 h, Ar-H), 7.33 (d J=8.1赫兹,1 h, Ar-H), 5.38 (2 h, CH2);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.30、165.54、161.72、156.45、151.50、145.63、142.46、135.20、131.90、131.83、130.57、130.51、130.49、130.42、130.10、130.02、128.07、125.14、122.56、121.31、119.26、61.83;[C22H13N5OS2ClBr + H]+ (m/z)的HRMS 541.0753;计算的:541.0742。
(Z) 5 - ((6-Chloroquinolin-2-yl)亚甲基)3 - ((1 - (4-methoxyphenyl) 1 h - 2 3-triazol-4-yl)甲基)2-thioxothiazolidin-4-one (10 l)
淡黄色纯色;收益率:64%;1 h NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.89 (s, 1 h, triazole-CH), 8.85 (1 h, CH), 8.15 (d J=6.7赫兹,1 h, Ar-H), 7.93 (d J=8.8赫兹,2 h, Ar-H), 7.82 (d J=9.0赫兹,1 h, Ar-H), 7.65 (d J=8.0赫兹,1 h, Ar-H), 7.57 - -7.47 (m, 1 h, Ar-H), 7.28 (d J=8.8赫兹,1 h, Ar-H), 7.18 (d J=8.8赫兹,2 h, Ar-H), 5.36 (2 h, CH2), 3.84 (3 h,甲基);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.82、160.71、157.44、153.41、146.30、143.09、134.25、130.75、130.61、126.71、126.55、126.25、125.47、123.06、121.85、120.97、115.45、115.37、114.88、61.21、55.71;[C23H16N5O2S2Cl + H]+ (m/z) HRMS 494.1256;计算的:494.1247。
细胞培养
将制备的靶分子溶于二甲基亚砜(DMSO)中，使DMSO的终浓度保持在0.1% (v/v)以下。采用0.45 μm注射器过滤器过滤，-20℃保存，用于体外筛选。细胞系(HeLa、MCF-7、Caco-2和HT-29)在EMEM培养基中培养，培养基中加入热灭活牛血清(10% FBS)、l -谷氨酰胺(1%)和青霉素或链霉素(1%)，并在37°C CO2(5%)中培养。所有实验至少在两个重复中进行。
细胞毒性过程
通过体外法MTT还原过程测量合成分子对所有细胞系的细胞毒性评价[47]。将乳腺腺癌(MCF-7)、宫颈癌(HeLa)、HT-29(结肠癌)和人上皮性结直肠腺癌(Caco-2)细胞系分别胰蛋白酶化，并在96孔板(密度2.1-2.5 × 104细胞/孔)中接种，37°孵育过夜，在0.1 mL完全生长培养基中孵育，达到80%的融合。然后，将细胞暴露于不同浓度(25-200μM的DMSO)的靶分子中，再孵育48 h。孵育完成后，从孔中取出培养基，加入新鲜培养基0.1 mL, MTT试剂(5mg /mL，在pH 7.4的无菌PBS中)孵育4小时。再次取出培养基，用DMSO (0.1 mL)替换孔。在570nm处用Vacutec MR-96A酶标仪记录吸光度。所有结果均等同于Combretastatin-A4作为标准药物的细胞毒性[48,49]。
瑞士码头，一个在线服务器被用来研究分子对接。利用UCSF嵌合体软件对分子对接研究进行评价时，考虑了DeltaG、全适合度评分、氢结合能和相互作用等因素。分别使用ChemDraw和molinspiration工具进行初步结构构建和三维创新。脑或肠估计渗透法或通常称为煮沸-鸡蛋模型用于评估胃肠道和脑渗透吸收。在UCSF chimera/其他软件的帮助下，我们将所有四唑衍生物(新一代药物)与各自的抗癌靶点(PDB:1W98)对接。
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