哥伦比亚大学科学家最近的两项研究揭示了干细胞研究中的一个重大错误:15年前发现的肠道干细胞并不是真正的干细胞。新的工具已经发现了真正的干细胞，它们的位置不同，可以通过修复各种器官的治疗来重塑再生医学领域。
哥伦比亚大学的研究发现了一个误区认识到识别肠道干细胞的错误，在不同的部位找到真正的干细胞，这可能会带来革命性的变化通过将这些发现应用于其他器官来促进再生医学。
哥伦比亚大学科学家的两项独立研究表明，过去15年来对肠道干细胞的研究一直被一个错误的认定所破坏:科学家们一直在研究错误的细胞。
这两项研究都发表在《细胞》杂志上。肠道的干细胞是体内工作最辛苦的干细胞之一。它们在我们的一生中不断地工作，补充我们肠道内的短命细胞。大约每四天，这些覆盖着网球场大小表面的细胞就会被完全替换。
了解这些工作狂干细胞可以帮助科学家开启其他器官中效率较低的干细胞来修复心脏、肺、大脑等器官。据推测，肠道干细胞早在15年前就在一项具有里程碑意义的研究中被发现。
但是使用新的谱系追踪和计算工具，由Timothy Wang和Kelley Yan领导的哥伦比亚团队发现这些细胞是肠道真正干细胞的后代。肠道真正的干细胞位于不同的位置，产生不同的蛋白质，并对不同的信号做出反应。
“这项新工作是有争议的，也是一种范式的转变，但它可能会重振[整个?Timothy Wang说，Dorothy L.和Daniel H. Silberberg医学教授。
“我们知道我们在这个领域掀起了很大的波澜，但如果我们要取得进展，我们需要确定真正的干细胞，这样我们才能针对这些细胞进行治疗，”赫伯特·欧文医学助理教授凯利·扬(Kelley Yan)说。
我们最近采访了凯利·严(Kelley Yan)和蒂莫西·王(Timothy Wang)，讨论了这些发现和影响。
为什么肠道需要干细胞?
与这个故事相关的是一种叫做肠上皮的组织。这是排列在肠道上的单层细胞，它由不同类型的细胞组成，帮助消化食物、吸收营养和对抗微生物。
大多数细胞在被替换之前只能存活四天左右，所以干细胞必须制造替代品。
肠壁真正值得注意的是它的大小。如果我们切开你的肠子，把它平放，它会覆盖一个网球场的表面。
肠道的干细胞可能是体内工作最辛苦的干细胞。
肠道干细胞被认为是在2007年被发现的，这一发现被誉为干细胞科学的突破。你为什么认为这是一起认错人的案子?
TW:在过去的17年里，肠道干细胞领域一直认为，细胞表面的一种蛋白质Lgr5是肠道干细胞的特异性标记物。也就是说，所有Lgr5+细胞都假定为干细胞，而所有干细胞都假定为Lgr5+。这些Lgr5+细胞位于肠壁腺体或隐窝的最底部。
然而，在过去十年中，这种模式的问题开始出现。使用遗传方法删除小鼠体内的Lgr5+细胞似乎对肠道没有太大影响，Lgr5+干细胞在一周后重新出现。此外，即使损伤几乎破坏了所有Lgr5+细胞，但在严重损伤(如辐射损伤)后，肠道仍能再生。
基:根据干细胞的定义，干细胞是使组织再生的细胞，所以这些发现产生了一个悖论。许多备受瞩目的论文提出了不同的机制来解释这一悖论:一些人认为，其他完全成熟的肠细胞可以在发育时间上倒退，并恢复干细胞的特征。另一些人则认为，有一种休眠的干细胞群，只有在内膜受损时才会起作用。
没有人真正研究过Lgr5+细胞可能不是真正的干细胞，这是最简单的解释。
你的实验室是怎么识别肠道真正的干细胞的?
TW:我的实验室与哥伦比亚大学系统生物系的前主任Andrea Califano合作，他开发了尖端的计算算法，可以重建组织内细胞之间的关系。我们使用单细胞RNA测序来描述隐窝中所有细胞的特征，隐窝是已知干细胞所在的肠道区域，然后将这些数据输入算法。
这些算法揭示了肠道中“干性”的来源不是Lgr5+细胞池，而是位于地峡区域隐窝中更高的另一种类型的细胞。在通过放疗或基因消融消除Lgr5+细胞后，我们证实这些峡部细胞是肠道干细胞，能够再生肠内膜。我们没有发现任何证据表明其他成熟的细胞可以逆转时间变成干细胞。
KY:我们并没有试图识别干细胞，而是试图了解肠道中参与肠壁再生的其他细胞。没有人能够确定肠道中的其他祖细胞。
我们发现了一群具有增殖能力的细胞，并以一种名为FGFBP1的蛋白质为标志。当我们询问这些细胞与Lgr5+细胞的关系时，我们的计算分析告诉我们，这些FGFBP1细胞产生了包括Lgr5+在内的所有肠道细胞，这与公认的模型相反。
然后，我的研究生克劳迪娅·卡德维拉(Claudia Capdevila)制造了一只老鼠，让我们能够确定哪些细胞是真正的干细胞——lgr5 +还是FGFBP1+。在这只小鼠中，每当FGFBP1基因在细胞中被激活时，细胞就会表达两种不同的荧光蛋白，红色和蓝色。红色会立即亮起，也会立即熄灭，而蓝色会晚一点亮起，并持续几天。
这使我们能够追踪细胞的时间，它清楚地表明，FGFBP1细胞产生了Lgr5+细胞，这与人们目前所认为的相反。这种技术被称为时间决定的命运映射，以前只被使用过几次，我想，让它起作用是一个相当令人难以置信的成就。
这将如何影响干细胞领域和干细胞疗法的研究?
TW:这个误认的案例也许可以解释为什么再生医学没有达到它的承诺。我们一直在寻找错误的细胞。
过去的研究需要根据干细胞的新特性重新解释，但最终它可能会导致帮助肠道疾病患者的肠道再生的治疗方法，并可能在未来进行干细胞移植。
KY:最终，我们希望确定干细胞如何工作的普遍途径，这样我们就可以将我们对肠道的了解应用于其他组织，如皮肤、头发、大脑、心脏、肺、肾、肝等。
人们还认为，一些癌症是由出现问题的干细胞引起的。因此，在了解干细胞的身份后，我们可能也能够开发出新的治疗方法来预防癌症的发展。
这就是为什么理解这一切背后的细胞是如此重要。
参考文献:Claudia Capdevila、Jonathan Miller、Liang Cheng、Adam Kornberg、Joel J. George、Hyeonjeong Lee、Theo Botella、Christine S. Moon、John W. Murray、Stephanie Lam、Ruben I. Calderon、Ermanno Malagola、Gary Whelan、Chyuan-Sheng Lin、Arnold Han、Timothy C. Wang、Peter A. Sims和Kelley S. Yan撰写的“时间解决命运图识别肠道上隐窝区是Lgr5+隐窝基柱状细胞的起源”Cell。DOI: 10.1016 / j.cell.2024.05.001
作者:Ermanno Malagola, Alessandro Vasciaveo, Yosuke Ochiai, Woosook Kim，郑biyun, Luca Zanella, Alexander L.E. Wang, Moritz Middelhoff, Henrik nienhser, Lu Deng, Feijing Wu, Quin T. Waterbury, Bryana Belin, Jonathan LaBella, Leah B. Zamechek, Melissa H. Wong, Linheng Li, Chandan Guha, Chia-Wei Cheng, Kelley S. Yan, Andrea Califano和Timothy C. Wang，《细胞》。DOI: 10.1016 / j.cell.2024.05.004
Andrea Califano是达尔文健康公司的创始人、股东和顾问，该公司从哥伦比亚大学获得了本手稿中使用的一些算法的许可。哥伦比亚大学也是达尔文健康公司的股东。与此相关的美国专利号为10,790,040，由哥伦比亚大学授予，发明人是Andrea Califano。
这项研究由美国国立卫生研究院和巴勒斯惠康基金会资助。
