神经母细胞瘤是一种常见的儿童癌症，起源于大脑外发育的神经细胞。虽然越来越多的强化治疗提高了高风险神经母细胞瘤患者的生存率，但目前仍有超过40%的患者无法存活。
芝加哥大学的一项新研究表明，通过靶向与神经母细胞瘤相关的RNA修饰，有可能成为一种有希望的治疗神经母细胞瘤的新方法。在《细胞报告》上发表的一项新研究中，科学家们表明，一种旨在抑制蛋白质的药物分子可以减少成神经细胞瘤细胞的生长。在小鼠模型中，这种治疗还抑制了神经母细胞瘤肿瘤的生长，这表明它可能是一种有效的治疗策略。
基因测序、数据分析和化学生物学的进步已经确定了无数与癌症有关的基因，但DNA并不能说明一切。有时，分子被添加到DNA碱基和RNA转录本中，影响基因的表达方式或它们如何被翻译成蛋白质。这些对DNA和RNA的修饰就像分子开关一样，决定一个基因是开启还是关闭，从而影响细胞过程、组织发育和疾病进展。
Cohn和她的团队与芝加哥大学John T. Wilson杰出服务化学教授、生物化学和分子生物学教授Chuan He博士合作，研究这些对神经母细胞瘤的影响。他是RNA和DNA修饰研究领域的先驱，分别被称为表观转录组学和表观遗传学。他的实验室通过RNA甲基化发现了新的调控途径。
最常见的信使RNA修饰之一是n6 -甲基腺苷(m6A)，它被“书写者”蛋白添加到RNA转录物中，包括在甲基转移酶样3 (METTL3)和甲基转移酶样14 (METTL14)之间形成的复合物。众所周知，高水平的METTL3和METTL14会导致许多成人癌症的生长，因此Cohn和He想看看它对神经母细胞瘤的影响。
由Monica M. Pomaville医学博士领导的研究小组表明，神经母细胞瘤肿瘤中高水平的METTL3表达与患者生存率显著降低相关。Monica M. Pomaville医学博士曾是Cohn和He的儿科住院医师，现在是费城儿童医院的研究员。这表明METTL3可能驱动肿瘤生长。
为了研究METTL3如何影响神经母细胞瘤，研究小组创造了一种基因修饰的神经母细胞瘤细胞，其中METTL3的表达被敲低或减少。他们还测试了一种名为STM2457的抑制剂，该抑制剂可以抑制METTL3的功能，该抑制剂是由他的团队根据已发表的分子结构合成的。
两种方法均可降低神经母细胞瘤细胞的生长。METTL3抑制还增加了调节神经元分化或发育为成熟细胞的基因的表达。他们甚至发现这增加了神经突的延伸，最终发展成轴突和树突，这是神经母细胞瘤分化的标志。该团队还在患有神经母细胞瘤的小鼠模型中测试了STM2457抑制剂，发现它也可以减少肿瘤的生长。
最近，METTL3抑制剂已被证明通过促进免疫细胞的肿瘤浸润来增强成人癌症免疫治疗的抗肿瘤作用。当肿瘤被免疫细胞浸润时，它们就会发炎或“发热”。神经母细胞瘤是一种非t细胞炎症或“冷”肿瘤，对检查点阻断药物等免疫疗法有抵抗力。
Cohn和He团队目前正在进行研究，以确定METTL3抑制是否会改变神经母细胞瘤肿瘤中免疫细胞的组成，使它们“发热”，并改善对免疫治疗的反应。如果成功，METTL3抑制剂和免疫疗法的联合可能为治疗神经母细胞瘤提供新的途径。
这项名为“小分子抑制METTL3/METTL14复合物抑制神经母细胞瘤肿瘤生长并促进分化”的研究得到了Barry和Kimberly Fields、Super Jake基金会、Matthew Bittker基金会、小英雄癌症研究基金、Ludwig癌症研究基金会、Burroughs Wellcome基金和美国国立卫生研究院的资助(资助RM1 HG008935)。其他作者包括芝加哥大学的Mohansrinivas Chennakesavalu、王平栾、蒋志伟、孙惠龙、任佩哲、Ryan Borchert、Varsha Gupta、叶昌、葛瑞琪、朱仲宇、Mallory Brodnik、钟雨浩、Kelley Moore、Helen Salwen、Alexandre Chlenski和Mark A. Applebaum;Dana-Farber癌症研究所的Rani E. George;以及来自爱尔兰科克大学学院的Malgorzata Krajewska。
