贝勒医学院(Baylor College Medicine)的研究人员针对一种对精子功能至关重要的蛋白质STK33，开发出了一种很有前景的非激素男性避孕药。他们的研究表明，这种名为CDD-2807的新化合物可以有效地降低小鼠精子的活动性和数量，而且没有明显的副作用，而且避孕效果是可逆的。
贝勒大学的研究人员开发了一种可逆的非激素药物Nal male co靶向精子特异性蛋白STK33的避孕药，在小鼠研究中显示出有效性和安全性。
在过去的60年里，全球人口激增了260%以上，而且没有任何放缓的迹象。据估计，到2037年，地球人口将从2022年的80亿攀升至90亿。这种持续增长突出了计划生育的极端重要性。尽管有这种需要，但最近在避孕选择方面几乎没有取得重大进展，特别是对于仍然无法获得口服避孕药的男性而言。
在《科学》(Science)杂志上发表的一项研究中，贝勒医学院(Baylor College of Medicine)和合作机构的研究人员在动物模型中表明，一种新颖的、非激素精子特异性的方法为可逆的人类男性避孕提供了一个有希望的选择。
“尽管研究人员一直在研究开发男性避孕药的几种策略，但我们仍然没有男性避孕药，”贝勒大学病理和免疫学系主任、药物发现中心主任马丁·马祖克博士说。“在这项研究中，我们专注于一种新的方法——识别一种可以抑制丝氨酸/苏氨酸激酶33 (STK33)的小分子，这种蛋白质对男性和小鼠的生育能力都是特别需要的。”
先前的研究表明，STK33在睾丸中富集，是形成功能性精子所特别需要的。在小鼠中，敲除Stk33基因会使小鼠由于精子异常和精子活力差而不育。在男性中，STK33基因突变会导致不育，导致与STK33基因敲除小鼠相同的精子缺陷。最重要的是，有这些突变的老鼠和男人没有其他缺陷，甚至有正常的睾丸大小。
Matzuk说:“因此，STK33被认为是一个可行的目标，对男性避孕的安全担忧最小。”Matzuk在贝勒大学任教30年，是贝勒大学的Stuart a . Wallace主席和病理学和免疫学高级主席。“已经描述了STK33抑制剂，但没有一种是STK33特异性的，也没有一种能有效地在生物体中化学破坏STK33的功能。”
寻找有效的STK33抑制剂
“我们使用dna编码化学技术(DEC-Tec)筛选我们数十亿的化合物集合，以发现有效的STK33抑制剂，”第一作者，Matzuk实验室的工作人员科学家Angela Ku博士说。“我们的团队和其他人之前已经使用这种方法来发现有效的选择性激酶抑制剂。”
研究人员发现了有效的stk33特异性抑制剂，他们成功地从中产生了修饰版本，使其更稳定、有效和选择性。“在这些修改版本中，化合物CDD-2807被证明是最有效的，”Ku说。
“接下来，我们在小鼠模型中测试了CDD-2807的功效，”合著者、Matzuk实验室的博士后考特尼·m·萨顿博士说。“我们评估了几种剂量和治疗方案，然后确定了小鼠的精子活力和数量，以及它们使雌性受精的能力。”
化合物CDD-2807在低剂量下有效穿过血睾丸屏障，降低精子活力和数量，降低小鼠的生育能力。萨顿说:“我们很高兴地看到，小鼠没有表现出CDD-2807治疗后的毒性迹象，这种化合物没有在大脑中积聚，治疗也没有改变睾丸大小，这与Stk33基因敲除小鼠和Stk33基因突变的男性相似。”“重要的是，避孕效果是可逆的。在一段时间没有使用化合物CDD-2807后，小鼠恢复了精子活力和数量，并再次具有生育能力。”
“在我们的论文中，我们还展示了STK33的第一个晶体结构，”合著者、贝勒大学丹·L·邓肯综合癌症中心成员、生物化学和分子药理学副教授Choel Kim博士说。“我们的晶体结构显示了我们的一种有效抑制剂如何在三维空间上与STK33激酶相互作用。这使我们能够模拟和设计我们的最终化合物CDD-2807，以获得更好的类似药物的特性。”
“这项研究是我们在贝勒大学药物发现中心的团队和我们的合作者的杰作，”合著者、贝勒大学病理学和免疫学以及生物化学和分子药理学助理教授滕明星博士说。滕还是德克萨斯癌症预防研究所的学者和贝勒大学丹·邓肯综合癌症中心的成员。“从基因验证的避孕靶点开始，我们能够证明STK33也是一种化学验证的避孕靶点。”
“在接下来的几年里，我们的目标是在灵长类动物中进一步评估STK33抑制剂和类似CDD-2807的化合物，以确定它们作为可逆男性避孕药的有效性，”Matzuk说。
参考:“丝氨酸/苏氨酸激酶33靶向抑制的可逆男性避孕”，作者:Angela F. Ku, Kiran L. Sharma, Hai Minh Ta, Courtney M. Sutton, Kurt M. Bohren，王勇，Srinivas Chamakuri，陈瑞红，John M. Hakenjos, Ravikumar Jimmidi, Katarzyna Kent, Feng, jianyuan Li, Lang Ma, Chandrashekhar Madasu, Murugesan Palaniappan, Stephen S. Palmer, Xuan Qin, Matthew B. Robers, Banumathi Sankaran, Tan, Yasmin M. Vasquez, Wang Jian, Jennifer Wilkinson, Yu Zhifeng, Ye Qiuji，Damian W. Young, Mingxing Teng, Choel Kim, Martin M. Matzuk, 2024年5月23日，Science。DOI: 10.1126 / science.adl2688
