谷歌深度思维(Google DeepMind)开发的一种先进算法在一定程度上破解了生物学中最大的未解之谜之一。AlphaFold的目标是通过构建模块中的“指令代码”来预测蛋白质的3D结构。最新的升级版本刚刚发布。最新的升级版本刚刚发布。
蛋白质是生物体的基本组成部分，几乎参与细胞的每一个过程。但它们的形状往往很复杂，很难想象。因此，能够预测它们的3D结构为了解包括人类在内的生物的内部过程提供了一扇窗户。
这为创造治疗疾病的药物提供了新的机会。这反过来又为所谓的分子医学开辟了新的可能性。这是科学家们努力在分子尺度上确定疾病的原因，并在分子水平上开发治疗方法来纠正它们的地方。
2018年，DeepMind推出了第一个版本的人工智能工具。今年发布的最新版本是AlphaFold3。结构预测关键评估(Casp)是一项评估预测蛋白质结构新方法的全球竞赛，自1994年以来每两年举行一次。2020年，Casp竞赛对AlphaFold2进行了测试，并给人留下了深刻的印象。从那以后，研究人员热切地期待着算法的每一个新化身。
然而，作为一名硕士研究生，我曾经因为在我的一些课程中使用AlphaFold2而受到谴责。这是因为它被认为只是一种预测工具。换句话说，在没有实验验证的情况下，人们怎么知道预测的蛋白质是否与现实生活中的蛋白质相符?
这是一个合理的观点。在过去的十年里，实验分子生物学领域经历了自己的革命，一种名为冷冻电子显微镜(cryo-EM)的显微镜技术取得了巨大进步，该技术使用冷冻样品和温和的电子束以高分辨率捕获生物分子的结构。
AlphaFold等人工智能工具的优势在于，它可以更快地(在几分钟内)阐明蛋白质结构，而且几乎不需要任何成本。结果更容易在全球范围内在线获得和访问。它们还可以预测出难以通过实验验证的蛋白质的结构，比如膜蛋白。
然而，AlphaFold2并不是为了解决蛋白质的四级结构而设计的，四级结构是指多个蛋白质亚基形成一个更大的蛋白质。这涉及到蛋白质分子的不同单元如何折叠的动态可视化。一些研究人员报告说，它有时似乎难以预测被称为线圈的蛋白质的结构元素。
今年5月，当我的教授联系我，告诉我AlphaFold3已经发布的消息时，我的第一个问题是它预测四级结构的能力。它成功了吗?我们现在能够在预测一个完整的结构上迈出一大步吗?早期的报告显示，这些问题的答案是积极的。
实验方法比较慢。当他们能够捕捉到分子的3D结构时，就更像是在看一个雕像——蛋白质的快照——而不是看它如何在体内移动和相互作用来执行动作。换句话说，我们想要一部电影，而不是一张照片。
传统上，实验方法也在膜蛋白上挣扎，膜蛋白是附着在细胞膜上或与细胞膜相关的关键分子。这些通常对理解和治疗许多最严重的疾病至关重要。
这就是AlphaFold3能够真正改变局面的地方。如果它能成功地预测四级结构，其水平等于或高于晶体学、低温电镜等实验方法，并且它能比竞争对手更好地可视化膜蛋白，那么我们将在真正的分子医学竞赛中取得巨大的飞跃。
AlphaFold3只能从DeepMind的服务器访问，但它很容易使用。研究人员可以在几分钟内从序列中得到结果。AlphaFold3的另一个前景是进一步的颠覆。DeepMind并不是唯一一家雄心勃勃想要攻克蛋白质折叠问题的公司。随着下一届卡斯普比赛的临近，还有其他人希望赢得比赛。例如，雷丁大学的Liam McGuffin和他的团队在质量评估和预测蛋白质复合物的化学计量学方面取得了进展。化学计量学指的是元素或化合物相互反应的比例。
并不是这个领域的所有科学家都在以同样的方式追求这个目标。其他人正试图解决类似的挑战，比如3D模型的质量或膜蛋白等特定屏障。竞争对这一领域的进步起到了巨大的推动作用。
然而，实验方法不会很快消失，也不应该消失。低温电镜技术的进步是值得称赞的，x射线晶体学仍然为我们提供了生物分子的最佳分辨率。德国的欧洲XFEL激光器可能是下一个突破。这些技术只会继续改进。
在我们调查这个新领域时，我最大的问题是，我们人类在获得绝对证据之前会放松的本能是否会与AlphaFold一起消失。如果这项新技术能够提供与实验验证相当或更好的结果，我们是否准备接受它?如果我们能做到，它的速度和准确性将对药物开发等领域产生重大影响。
有了AlphaFold3，我们可能第一次清除了蛋白质预测革命中最重要的障碍。我们将如何看待这个新世界?我们能用它做什么药呢?
